实验小鼠固定架在实验上的使用
来源：未知 |发布时间：2021-03-31 09:52|点击:次
药物毒性诱导脂肪肝模型
2.1链 脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)诱导模型
链脲佐菌素诱导模型常见于诱导2型糖尿病的实验性模型,C57BL/6小鼠在出生2 d后,给予200 μg/L剂量,并结合高脂饮食喂养,大约20 w内出现脂肪性肝炎、纤维化甚至肝癌,可以作为NAFLD的小鼠模型。STZ诱导模型小鼠6周龄出现单纯性肝脏脂肪变性,8w时出现小叶炎症和肝细胞广泛气球样变,8-12w时肝脏脂务沉积向纤维化发展,20w时小鼠高发肝细胞癌。
造模期间，小鼠的转氨酶和血糖浓度一直呈现升高趋势。该模型可以诱发氧化应激、炎症、纤维化和肝细胞凋亡,符合NAFLD的组织病理学。但与人类NAFLD的胰岛素抵抗不同的是,链脲佐菌素会破坏胰岛β细胞功能,而不会导致全身性的胰岛素抵抗。因此,这也限制该模型在临床前药物研究中的使用。
2.2四氯化 碳(CCl,)诱导模型
CCl4是最早采用的试验性脂肪肝模型诱导剂,可以诱导肝纤维化小鼠模型。CCI4 诱导肝脏发生氧化应激反应，导致有毒脂质和蛋白质过氧化产物的积累,并发生严重的坏死反应。
小鼠进行两周一次,腹腔注射CCl4会造成广泛性肝损伤,肝细胞变性坏死，单核细胞轻度浸润以及大、小泡混合性肝脏脂肪变性等特征。
此外，转氨酶和甘油三酯的水平也明显高于正常对照组。CCI4单独诱导模型仅出现肝纤维化,而不发生肥胖和胰岛素抵抗等病变,因此不属于NAFLD模型。因此,CCI4 通常需要与饮食诱导模型相结合制备NASH模型,如CCl可以促进高脂饮食对非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化的发展。
3基 因缺陷模型
3.1遗传性瘦 素缺乏和瘦素抵抗小鼠模型(ob/ob小鼠.db/db小鼠)瘦素是一种由白色脂肪组织产生的脂肪素,其通过下丘脑能使个体产生明显的厌食效应。
ob/ob小鼠基因自然突变,造成瘦素缺失,表现为运动减少、贪食、极度肥胖、代谢减退和低体温的特点,在3-4周龄时表现为高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症。但是该小鼠虽有明显的胰岛素抵抗,却不能自发地由单纯性脂肪肝发展成脂肪性肝炎,需联合胆碱蛋氨酸缺乏饮食、高脂饮食、脂多糖等,才可演变为NASH。
由于瘦素缺乏,ob/ob小鼠肝纤维化的发生率极低。即使在CCI4干预下,也几乎不会出现纤维化,甚至抵抗肝纤维化的产生,这说明瘦素在肝纤维化进程中具有重要作用。
人类极少出现瘦素缺乏的情况,因此该模型与人类NASH发病机制仍有差别。db/db小鼠瘦素受体基因的自然突变,使瘦素无法发挥作用,所以小鼠的表现类似ob/ob小鼠,但瘦素较正常水平升高。db/db小鼠也不自发形成脂肪性肝炎的特性,需联合胆碱-蛋氨酸缺乏饮食高脂饮食等,如结合MCD饮食诱导会形成明显的肝纤维化,可作为典型的NASH模型用于药物筛选评估。
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