多溴联苯醚在啮齿类动物体内的代谢动力学研
来源：未知 |发布时间：2018-11-12 13:34|点击:次
(2002)认为低溴同系物具有更高的生物可利用性,而对于BDE-209则吸收差、代谢快,可降解为更易吸收和富集的低溴代同系物( Gustafsson et al.,1999;Stapleton et al., 2004).综上所述,通过研究其在啮齿类动物体内的代谢动力学,得到关于 PBDES同系物的一些动力学参数进而外推到人类,对评价人体健康风险有重要的意义PBDES在啮齿类动物(大、小鼠)体内的代谢动力学
2.1吸收与排泄
关于 PBDES生物体内的代谢研究目前主要集中在两个方面:一是生物体内发生的脱溴还原产物的研究;二是生物体内发生氧化代谢产物如羟基、甲氧基代谢产物的鉴定和检测(n等(1998)在经BDE47暴露的大、小鼠的血浆中检测到3种羟基化代谢产物,肝脏和粪便中检测到5种,但是含量却非常的低,没有检测到脱溴的产物,主要都还是母体化合物,而且代谢的速率随鼠的种类不同而有差异;在经BDE99暴露的SD大鼠体内同样也只发现有限的代谢产物,在肝脏中存在痕量的羟基化代谢产物,在粪便中发现少量的单羟基的五溴和四溴联苯醚,说明在大鼠体内还发生了脱溴反应,同时在胆汁中检测到2种单羟基和3种双羟基的5溴联苯醚,质谱图上的信息还显示存在两种巯基取代的五溴联苯醚.但是其他大部分组织还只是母体化合物( Hakk et al.,2002;2003); Staskal等(2006)对BDE47、99、100和1534种同系物经C57BL小鼠体内代谢后在其粪便中的代谢产物进行了研究,结果发现,BDE99是最容易代谢的同系物,24h时后排泄的粪便中有近80%是代谢物,5d后增长到了90%,通过GC/MS在其粪便中检测出4种单羟基的同分异构
体、2种单羟基的四溴联苯醚和一种双羟基的代谢物,BDE47的代谢产物只包括3种单羟基的四溴化合物没有脱溴现象产生;BDE-100的代谢产物中有3种单羟基的同分异构体,一种单羟基且脱溴的异构体和一种双羟基的四溴联苯醚;BDE-153代谢产物包括3种单羟基的同分异构体,2种单羟基的且脱溴的异构体和一种单羟基且脱两个溴原子的异构体,并且有痕量的巯基化合物被检出,可见并不是每一种 PBDES同系物都会发生脱溴反应,反而羟基氧化的过程都会发生,这说明P450酶可能参与到 PBDES的代谢过程中,巯基代谢产物的发生表明在 PBDES的代谢过程中利用了N-乙酰-L半胱氨酸的途径BDE-209与其他低溴代联苯醚的代谢有所差别,其代谢程度比较大,代谢速度比快,M6rck等(2003)在研究经BDE209暴露的SD大鼠的粪便时发现,其粪便中代谢产物所占比例比较高,发现痕量的9溴联苯醚,并检測到脱溴的(5-8溴)单羟基化合物以及甲氧基_羟基 PBDE.在此代谢过程中脱溴有可能是第一步,而后是发生羟基氧化的过程以上的研究只是说明检测到 PBDES的代谢产物及其数量,并没有确定其在啮齿类动物体内代谢产物的结构, Goran marsh等(2006)通过GC/MS全扫方式分析经口服染毒BDE47的大鼠的粪便中的羟基化代谢产物,能够确定3种羟基化的三溴联苯醚和6种四溴的羟基化产物的结构,包括:(2OH-2,4,4三溴联苯醚,3OH-2,4,4-三溴联苯醚,4OH-2,2’4-三溴联苯醚)(6OH-2,2,4,4四溴联苯醚,2’OH-2,33,4,4’-四溴联苯醚,3OH-2,2”,4,4·四溴联醚,5OH-2,23,4,4-四溴联苯醚,4OH-2,2,4.53-四溴联苯醚,4OH-2,2,3.4四溴联苯醚)。羟基化产物的形成是由于CYP450调节转化等直接的羟基化和芳烃氧化时发生的1,2转移, Malmberg(2005)证实了以上结论,他在大鼠的血浆中能够确定4种羟基化的四溴联苯醚的结构,研究还发现羟基取代位置主要是在醚键的间位和对位上许多报道大都关注羟基化的代谢产物,而对于代谢过程中发生的醚键断裂却鲜有报道,Qiu等在通过口服BDE-153染毒BALB/c小鼠,34d之后在其血浆中发现了2,4-溴苯(2,4DBP).2,4,5TBP和6种羟基化 PBDES,Qiu( Qiu et al.,2007)又提出了PB-DEs在小鼠体内有3种代谢途径:一是醚键的断裂(图2,A);二是羟基化(图2.B);三是脱溴/羟基化(图2,C).第一种途径产生溴苯类化合物,二,三种途径形成羟基化产物,在所有羟基化产物中,4OH-2,2,3,4-四溴联苯醚含量最高,表明在羟基化过程中发生了溴的转移而且OH的位置主要在对位上,
综上所述,四溴和五溴联苯醚很容易被吸收,代谢慢且生物富集性强,容易蓄积在脂质丰富的组织中,代谢形式主要有醚键的断裂、羟基氧化和脱溴/羟基氧化3种形式,而且在羟基化的过程会发生溴的转移而且羟基氧化的位置一般在醚键的对位,相比于低溴联苯醚,BDE-209由于其相对较大的分子量,所以在胃肠道被吸收的量很少,而且也不容易进行生物累积,代谢速度相对较快,容易脱溴形成59溴联苯醚.
3结语
PBDES作为新型持久性有机污染物,已经在全球范围的环境介质中存在并对生态系统造成了一定的影响。近年来随着检測技术的发展,在人体的脂肪血清和乳汁中均检测到了 PBDES,而且其在人体中的浓度和变化趋势更是关注的焦点,已有的动物实验表明, PBDES具有内分泌干扰作用等毒性,我国作为个溴系阻燃剂生产和使用大国,而且还是承接发达国家电子垃圾的主要国家, PBDES污染问题将不容小觑,因此,应积极开展PBDES环境监測和对人体健康影响的工作目前, PBDES对人体造成的影响都是由动实验(主要是啮齿类动物)外推而得,因此研究不同的PBDEs同系物在啮齿类动物体内的代谢动力学参数是很重要的,并且不应只局限于对母体化合物的研究对于 PBDES在动物体内的代谢产物的分析也应予以重视,有研究表明由BDE47羟基氧化形成的多溴二苯醚(4 OH-BDE42)与人类甲状腺的结合蛋白具有竞争连接亲和性,进而产生对人类的内分泌干扰作用( Hakk et al.2003),因此积极开展这方面的研究对于评价 PBDES的环境危害和人体健康风险有重要的意义。
环境化学,包括微量与痕量有机污染物的分析研究,建立环境介质中污染物的分析方法,以及各种快速检测方法;污染物的环境行为研究,转化途径,降解规律,环境毒性等:水体中有毒有机物去除技术与机理,特别是微污染水体的净化技术;土壤复合污染及受损环境修复研究多溴联苯醚( PBDES)作为溴化阻燃剂(BFRs)中的一种,由于其溴原子丰度高、热稳定性好、防火效果显著,成本相对较低,被广泛应用在电子电器产品、泡沫塑料、纺织品及家具工业中( Darnerud et al.,2001;WHO/IPCS,1994)。自上世纪70年代以来,PBDES被大量生产,有关数据表明,1990年全球PBDEs的产量40000t(WHO/IPCS,1994),到200年全球 PBDES需求量增加到67000t(罗孝俊等,2009),而我国是 PBDES的生产和使用大国,2001年,阻燃剂总产量约为1.5×103t(孙福红等,2005),而到205年止,仅十溴联苯醚(BDE-209)的产量就达到了3×10t( Zou et al.,2007)。而且我国还是承接发达国家电子垃圾的主要国家,可以预见在将来一个时期内,我国环境中的 PBDES污染将呈现出持续增加的趋势PBDES是一种非反应型的添加型阻燃剂,是通过混合添加到聚合物中起阻燃作用,而不是依赖化学键合方式,因此很容易通过挥发和渗出等方式离开母体而进入周边环境( De wit,2002),并随着大气、水体的
远距离迁移造成大气、水体、土壤及生物圈的广泛污染,1981年,瑞典学者 Andersson和 Blomkist在瑞典的Ⅴ iskan河的下游检测到 PBDES( Andersson eta1.,1981).这是人类首次在环境介质中发现PBDEs,自此,就不断有报道从环境介质(空气、水体,土壤、沉积物)( De boer et al.,2009; Lorber,2008;Moon et al.. 2007: Strand berg et al., 2001: Tanabeetal.,2008; Wang et al.2008)和鱼类、甲壳类,海豹、鸟类及鸟蛋等生物体内检测出 PBDES( Bittermanet al.. 2007: Chen et al.. 2007: Guo et al.. 2007Muir et al.. 2006: Shaw et al.: 2008: Van den Steenet al., 2007: Voorspoels et al., 2006: Webster etal.2009,甚至在人体中也检测到 PBDES的存在,而且浓度呈逐年上升的趋势( Covaci et al.,2005;Covaci et al., 2008: Johnson- Restrepo et al., 2007; PBDES具有难降解性、高脂溶和蓄积性以及生物放大作用( Miz kawa et al.,2009; Wu et al.
2008; Wutai.,2009; Yu et al.2009),能够通过食物链的转移,毒害高营养级的生物,最终导致对人体健康的危害,早在1987年, Jansson等人就提出把 PBDES归结为一类全球性的环境污染物( Jansson et al.,1987),其在环境介质中的迁移分布、转化和生物毒性效应正受到人们越来越多的关注,大量研究表明,部分 PBDES同系物可造成啮齿类动物(大、小鼠)的学习、认知和运动能力的损害,并且具有甲状腺毒性,内分泌干扰作用、神经系统、免疫、生殖系统和肝脏毒性,甚至有致癌性(Covaci et al. 2008: Meerts et a/.. 2001: Stokeret al. 2005: Suvorov et a/.. 2009: Van der ven etal.. 2008,i Viberg, 2009: Zhou et al., 2001)目前, PBDES对人的危险评价均是建立在动物模型上的(主要是啮齿类动物),因此,研究不同的PBDEs同系物在啮齿类动物体内的分布和代谢情况显得尤为重要,而目前国内关于 PBDES同系物在啮齿类动物体内的代谢动力学研究尚处于起步阶段。本文重点就 PBDES在啮齿类动物体内的代谢动力学进行综述。
2.1吸收与排泄
(hn和 Klasson- Wehler通过口服的方式分别给C57BL小鼠和SD大鼠染毒BDE-47,暴露5d之后,发现BDE47很容易通过胃肠道吸收,对于C57BL小鼠未吸收的部分只占口服剂量的7%,SD大鼠仅有5%没被吸收,研究还发现小鼠通过粪便和尿液排泄分别占口服剂量的20%和33%,而大鼠则为14%和低于0.5%(0 bn et al.,1998);Hakk等研究了BDE99和BDE-100在雄性SD大鼠体内代谢的情况,他们采用口服的方式分别给普通大鼠和置入胆管的大鼠染毒,结果表明,通过粪便排泄是毒物主要的消除方式,经72h暴露后,普通组的大鼠排泄占口服剂量的43%,置入胆管的大鼠排泄近86%,而通过尿液和胆汁排泄却非常低,低于1%,在排泄物中有90%以上的是母体化合物( Hakketal.,2002;2006);Task al等(2006)在一篇报告中同时研究了BDE-4799、10015在小鼠体内的吸收、排泄等情况,结果表明,经静脉注射化合物后,BDE47是4种同系物中通过尿液排泄最快的,其次是BDE99.100.153,而粪便排泄却没有规律,但是可以肯定的是,BDE153是4种同系物中通过粪便排泄最少的相比于其它同系物,BDE209却表现不同的代谢方式,由于它具有很高的分子量,这就使它在胃肠道的吸收很困难, Sandholm等(2003)在实验小鼠体内发现,经口服后生物有效性大约为26%,Mrck等(2003)也证实了BDE209相对较低的吸收速率,在他的研究中发现SD大鼠经口服“C标记的BDE209后仅有10%被吸收,主要通过粪便排泄近90%的口服剂量,表明BDE-209吸收强,排泄快PBDES容易蓄积在脂质丰富的组织中,(n等(1998)证实了这一点,研究发现,大鼠经暴露在BDE475d后,其在臘肪组织中的含量是最高的,大约是其他组织脂重的3.5倍,肺是次高浓度的组织,大约是肝和肾的2倍,其他组织包括脑血浆仅占1%,然而在小鼠试验中,脂肪组织中BDE-47的浓度与肝中相近,是肺和肾中浓度的2倍,在脑和血浆中几乎检测不到;Hakk等(2002;2006)研究BDE99,100在大鼠体内的分布,结果显示口服剂量的39%可以贮留在脂肪组织、皮肤和肾上腺中,且比其他器官蓄积的浓度要高;从06年 Staskal的报告中同样可以看出C57BL小鼠经尾静脉注射BDE47、99、100和153之后5d,从小鼠的臘肪、肌肉、皮肤、肝、肺、肾、血液和脑中均可以检测到母体化合物,4种化合物在脂肪组织中蓄积的浓度分别为暴露量的16.64%、24.69%35.06%和44%远远高于其他组织中的浓度;研究还发现BDE-153蓄积在各组织中的总浓度最高,其次为BDE-100.BDE99和BDE47,这与每一种同系物特定的排泄速率有关( Staskal et al.2006),对于发育中的小鼠,毒物经吸收进入体内后分布规律亦如此只是幼年动物对 PBDES的排泄能力较低,导致体内各组织中 PBDES的负荷相对于成年鼠要高( Staskaletal.,2006) 低溴代的 PBDES同系物吸收后被分布于多个组织包括脑,在脂肪组织中蓄积浓度最高且存在时间持久,然而对BDE209却不是这样,虽然在大鼠体内的肾上腺、肝、肾、心脏、脾脏和脂肪等组织中能检测到BDE-209,但是浓度都非常的低,像在脂肪组织中,3d暴露后仅为口服剂量的0.3%( Morck et al.,2003),说明BDE209的生物富集性不高,容易代谢而排除体
2.3代谢关于 PBDES生物体内的代谢研究目前主要集中在两个方面:一是生物体内发生的脱溴还原产物的研究;二是生物体内发生氧化代谢产物如羟基、甲氧基代谢产物的鉴定和检测(n等(1998)在经BDE47暴露的大、小鼠的血浆中检测到3种羟基化代谢产物,肝脏和粪便中检测到5种,但是含量却非常的低,没有检测到脱溴的产物,主要都还是母体化合物,而且代谢的速率随鼠的种类不同而有差异;在经BDE99暴露的SD大鼠体内同样也只发现有限的代谢产物,在肝脏中存在痕量的羟基化代谢产物,在粪便中发现少量的单羟基的五溴和四溴联苯醚,说明在大鼠体内还发生了脱溴反应,同时在胆汁中检测到2种单羟基和3种双羟基的5溴联苯醚,质谱图上的信息还显示存在两种巯基取代的五溴联苯醚.但是其他大部分组织还只是母体化合物( Hakk et al.,2002;2003); Staskal等(2006)对BDE47、99、100和1534种同系物经C57BL小鼠体内代谢后在其粪便中的代谢产物进行了研究,结果发现,BDE99是最容易代谢的同系物,24h时后排泄的粪便中有近80%是代谢物,5d后增长到了90%,通过GC/MS在其粪便中检测出4种单羟基的同分异构
体、2种单羟基的四溴联苯醚和一种双羟基的代谢物,BDE47的代谢产物只包括3种单羟基的四溴化合物没有脱溴现象产生;BDE-100的代谢产物中有3种单羟基的同分异构体,一种单羟基且脱溴的异构体和一种双羟基的四溴联苯醚;BDE-153代谢产物包括3种单羟基的同分异构体,2种单羟基的且脱溴的异构体和一种单羟基且脱两个溴原子的异构体,并且有痕量的巯基化合物被检出,可见并不是每一种 PBDES同系物都会发生脱溴反应,反而羟基氧化的过程都会发生,这说明P450酶可能参与到 PBDES的代谢过程中,巯基代谢产物的发生表明在 PBDES的代谢过程中利用了N-乙酰-L半胱氨酸的途径BDE-209与其他低溴代联苯醚的代谢有所差别,其代谢程度比较大,代谢速度比快,M6rck等(2003)在研究经BDE209暴露的SD大鼠的粪便时发现,其粪便中代谢产物所占比例比较高,发现痕量的9溴联苯醚,并检測到脱溴的(5-8溴)单羟基化合物以及甲氧基_羟基 PBDE.在此代谢过程中脱溴有可能是第一步,而后是发生羟基氧化的过程以上的研究只是说明检测到 PBDES的代谢产物及其数量,并没有确定其在啮齿类动物体内代谢产物的结构, Goran marsh等(2006)通过GC/MS全扫方式分析经口服染毒BDE47的大鼠的粪便中的羟基化代谢产物,能够确定3种羟基化的三溴联苯醚和6种四溴的羟基化产物的结构,包括:(2OH-2,4,4三溴联苯醚,3OH-2,4,4-三溴联苯醚,4OH-2,2’4-三溴联苯醚)(6OH-2,2,4,4四溴联苯醚,2’OH-2,33,4,4’-四溴联苯醚,3OH-2,2”,4,4·四溴联醚,5OH-2,23,4,4-四溴联苯醚,4OH-2,2,4.53-四溴联苯醚,4OH-2,2,3.4四溴联苯醚)。羟基化产物的形成是由于CYP450调节转化等直接的羟基化和芳烃氧化时发生的1,2转移, Malmberg(2005)证实了以上结论,他在大鼠的血浆中能够确定4种羟基化的四溴联苯醚的结构,研究还发现羟基取代位置主要是在醚键的间位和对位上许多报道大都关注羟基化的代谢产物,而对于代谢过程中发生的醚键断裂却鲜有报道,Qiu等在通过口服BDE-153染毒BALB/c小鼠,34d之后在其血浆中发现了2,4-溴苯(2,4DBP).2,4,5TBP和6种羟基化 PBDES,Qiu( Qiu et al.,2007)又提出了PB-DEs在小鼠体内有3种代谢途径:一是醚键的断裂(图2,A);二是羟基化(图2.B);三是脱溴/羟基化(图2,C).第一种途径产生溴苯类化合物,二,三种途径形成羟基化产物,在所有羟基化产物中,4OH-2,2,3,4-四溴联苯醚含量最高,表明在羟基化过程中发生了溴的转移而且OH的位置主要在对位上,
综上所述,四溴和五溴联苯醚很容易被吸收,代谢慢且生物富集性强,容易蓄积在脂质丰富的组织中,代谢形式主要有醚键的断裂、羟基氧化和脱溴/羟基氧化3种形式,而且在羟基化的过程会发生溴的转移而且羟基氧化的位置一般在醚键的对位,相比于低溴联苯醚,BDE-209由于其相对较大的分子量,所以在胃肠道被吸收的量很少,而且也不容易进行生物累积,代谢速度相对较快,容易脱溴形成59溴联苯醚.
3结语
PBDES作为新型持久性有机污染物,已经在全球范围的环境介质中存在并对生态系统造成了一定的影响。近年来随着检測技术的发展,在人体的脂肪血清和乳汁中均检测到了 PBDES,而且其在人体中的浓度和变化趋势更是关注的焦点,已有的动物实验表明, PBDES具有内分泌干扰作用等毒性,我国作为个溴系阻燃剂生产和使用大国,而且还是承接发达国家电子垃圾的主要国家, PBDES污染问题将不容小觑,因此,应积极开展PBDES环境监測和对人体健康影响的工作目前, PBDES对人体造成的影响都是由动实验(主要是啮齿类动物)外推而得,因此研究不同的PBDEs同系物在啮齿类动物体内的代谢动力学参数是很重要的,并且不应只局限于对母体化合物的研究对于 PBDES在动物体内的代谢产物的分析也应予以重视,有研究表明由BDE47羟基氧化形成的多溴二苯醚(4 OH-BDE42)与人类甲状腺的结合蛋白具有竞争连接亲和性,进而产生对人类的内分泌干扰作用( Hakk et al.2003),因此积极开展这方面的研究对于评价 PBDES的环境危害和人体健康风险有重要的意义。
环境化学,包括微量与痕量有机污染物的分析研究,建立环境介质中污染物的分析方法,以及各种快速检测方法;污染物的环境行为研究,转化途径,降解规律,环境毒性等:水体中有毒有机物去除技术与机理,特别是微污染水体的净化技术;土壤复合污染及受损环境修复研究多溴联苯醚( PBDES)作为溴化阻燃剂(BFRs)中的一种,由于其溴原子丰度高、热稳定性好、防火效果显著,成本相对较低,被广泛应用在电子电器产品、泡沫塑料、纺织品及家具工业中( Darnerud et al.,2001;WHO/IPCS,1994)。自上世纪70年代以来,PBDES被大量生产,有关数据表明,1990年全球PBDEs的产量40000t(WHO/IPCS,1994),到200年全球 PBDES需求量增加到67000t(罗孝俊等,2009),而我国是 PBDES的生产和使用大国,2001年,阻燃剂总产量约为1.5×103t(孙福红等,2005),而到205年止,仅十溴联苯醚(BDE-209)的产量就达到了3×10t( Zou et al.,2007)。而且我国还是承接发达国家电子垃圾的主要国家,可以预见在将来一个时期内,我国环境中的 PBDES污染将呈现出持续增加的趋势PBDES是一种非反应型的添加型阻燃剂,是通过混合添加到聚合物中起阻燃作用,而不是依赖化学键合方式,因此很容易通过挥发和渗出等方式离开母体而进入周边环境( De wit,2002),并随着大气、水体的
远距离迁移造成大气、水体、土壤及生物圈的广泛污染,1981年,瑞典学者 Andersson和 Blomkist在瑞典的Ⅴ iskan河的下游检测到 PBDES( Andersson eta1.,1981).这是人类首次在环境介质中发现PBDEs,自此,就不断有报道从环境介质(空气、水体,土壤、沉积物)( De boer et al.,2009; Lorber,2008;Moon et al.. 2007: Strand berg et al., 2001: Tanabeetal.,2008; Wang et al.2008)和鱼类、甲壳类,海豹、鸟类及鸟蛋等生物体内检测出 PBDES( Bittermanet al.. 2007: Chen et al.. 2007: Guo et al.. 2007Muir et al.. 2006: Shaw et al.: 2008: Van den Steenet al., 2007: Voorspoels et al., 2006: Webster etal.2009,甚至在人体中也检测到 PBDES的存在,而且浓度呈逐年上升的趋势( Covaci et al.,2005;Covaci et al., 2008: Johnson- Restrepo et al., 2007; PBDES具有难降解性、高脂溶和蓄积性以及生物放大作用( Miz kawa et al.,2009; Wu et al.
2008; Wutai.,2009; Yu et al.2009),能够通过食物链的转移,毒害高营养级的生物,最终导致对人体健康的危害,早在1987年, Jansson等人就提出把 PBDES归结为一类全球性的环境污染物( Jansson et al.,1987),其在环境介质中的迁移分布、转化和生物毒性效应正受到人们越来越多的关注,大量研究表明,部分 PBDES同系物可造成啮齿类动物(大、小鼠)的学习、认知和运动能力的损害,并且具有甲状腺毒性,内分泌干扰作用、神经系统、免疫、生殖系统和肝脏毒性,甚至有致癌性(Covaci et al. 2008: Meerts et a/.. 2001: Stokeret al. 2005: Suvorov et a/.. 2009: Van der ven etal.. 2008,i Viberg, 2009: Zhou et al., 2001)目前, PBDES对人的危险评价均是建立在动物模型上的(主要是啮齿类动物),因此,研究不同的PBDEs同系物在啮齿类动物体内的分布和代谢情况显得尤为重要,而目前国内关于 PBDES同系物在啮齿类动物体内的代谢动力学研究尚处于起步阶段。本文重点就 PBDES在啮齿类动物体内的代谢动力学进行综述。
上一篇：啮齿类动物视网膜血管系统的发育
下一篇：马牙科拔牙钳多少钱？
